血小板生成的减少是外周血血小板减少的一个原因。同时可导致血小板生成减少的原因又可分为以下3种：
生成血小板的巨核细胞是从骨髓造血肝细胞分化而来的。因此骨髓损伤也是血小板生成减少的最常见原因。放疗、化疗、接触某些毒性化合物均能导致骨髓巨核细胞的减少。
病毒性肝炎、风疹病毒等病原体感染对骨髓的损伤亦能导致血小板生成减少。骨髓内肿瘤细胞的浸润、造血系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、急性白血病、恶性淋巴瘤等以及骨髓纤维化也常引起血小板生成缺陷。妊娠母体使用噻嗪类药物可导致新生儿的巨核细胞增生减退和血小板减少。
在先天及遗传因素导致的血小板减少中以血小板的巨大、畸形、功能不全和寿命缩短为特征。这类先天遗传性血小板减少多以临床综合征的形式表现出来，如血小板减少伴缺失桡骨综合征、Fanconi综合征、Alport综合征等。巨核细胞内因性异常是血小板生成减少的原因。
尽管骨髓中巨核细胞数增多，但有效的血小板生成反倒降低，这一现象被称为血小板无效生成。临床上先天性遗传性血小板减少症均以无效血小板生成为特征。
除了难以明确的先天遗传机制外，维生素B12、、叶酸及铁的缺乏，亦可导致血小板的无效生成。