大结节性肝硬化是在肝实质大量坏死的基础上生成的，是肝硬化中普遍的类型。肝脏各叶坏死程度不一，肝轮廓变化常较明显，重量多有舒缓，表面有大小不等的结节和深浅不一的塌陷区，有时肝左叶透彻萎缩，右叶不规则隆起成为巨块，形状似肿瘤。最大结节的直径可达5cm以上。
显微镜下可见大小不等、形态不齐的假小叶被厚实但宽度不等的纤维隔所分割，在结缔组织中有时可见几个汇管区挤在一起，往往有假胭管增生和圆形细胞浸润。在坏死程度较重区域，假小叶中肝细胞不再呈辐射状排列，坏死可呈带状分布，甚至涉及整个小叶。肝细胞形状不一，有胆汁着色，无或仅仅细微脂肪变性，常可看到异形的细胞在坏死细微的部位，很多小叶仍维持正常情况下结构。假小叶周围的肝细胞有碎屑样坏死、气球样变、嗜酸性小体等，说明活动性肝炎继续存在。
荧光免疫方法可表明肝细胞内乙型肝炎表面抗原(HBsAg)；在光学显微镜下含HBsAg的肝细胞呈毛玻璃样；用地伊红染色法，胞质内的HBsAg呈光亮的橘红色。