分子靶点检测
法国Blons等报道了近1万例非小细胞肺癌(NSCLC)的基因谱,包括6个基因:EGFR、KRAS、BRAF、HER2、PI3KC和ALK。研究纳入各种年龄、吸烟状态、分期等的患者,组织来源包括气管镜、肺穿刺、手术等。9911例检测结果显示,EGFR基因敏感突变9.5%、耐药突变0.8%,KRAS基因突变27%、BRAF基因突变1.7%,HER2基因突变0.9%,PI3KCA基因突变2.6%,ALK基因重排3.7%。部分患者有双基因突变,主要是KRAS基因突变合并PI3KCA(33例)、ALK(10例)、BRAF(6例)和EGFR(5例)基因突变,或PI3KCA合并EGFR基因突变(16例)。研究还分析了突变情况与临床资料的关系,以及对进一步治疗的指导意义,计划共完成1.9万例检测。Gatalica等报道了3.5万例肿瘤的基因异常情况,其中检测肺癌样本6074例,检测基因超过20个。结果显示,基因突变中BRAF3%、KRAS31%、EGFR13%、PIK3CA4%、TP5338%等。FISH检测基因拷贝数变化或易位发现PIK3CA53%、ALK3%、ROS12%、HER25%、C-MET7%、C-MYC10%、EGFR29%等;IHC检测发现C-KIT15%、C-MET31%、EGFR77%、ER6%、PR6%、AR3%、MGMT52%、PGP20%、HER21%、PTEN66%、RRM124%等。
新靶向治疗药物
Dafrafenib其是BRAF的可逆性小分子ATP酶竞争性抑制剂,作用靶点为BRAF600E。Dafrafenib治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验显示,其对含有BRAF600E突变者的总缓解率(ORR)为50%,而标准治疗达卡巴嗪仅为5%。单臂Ⅱ期BRF113928试验入组25例含有BRAF600E突变的NSCLC患者,20例可评价疗效。结果显示,ORR为40%,疾病稳定(SD)率为20%,疾病进展(PD)率为30%。
LDK378其是新的ALK抑制剂。研究表明ALK阳性者对克唑替尼耐药的主要原因是发生了新的耐药突变,而基础研究显示LDK378对克唑替尼耐药的ALK阳性者仍有效。NCT01283516试验采用LDK378单药治疗ALK阳性NSCLC患者,入组130例患者中114例可评价疗效,其中79例为克唑替尼耐药者,35例为未接受过克唑替尼治疗者。结果显示,总客观缓解率为58%,无进展生存(PFS)为8.6个月;而克唑替尼耐药者和未接受过克唑替尼治疗者ORR分别为57%和60%,PFS也无差别。
Vandetinib其是VEGFR、EGFR和RET重排抑制剂,已获批治疗甲状腺髓样癌。Platt等回顾性分析4项Vandetinib治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验(ZODIAC、ZEAL、ZEPHYR和ZES)中RET情况及疗效。共入组4089例患者,其中944例可分析RETFISH,1102例可进行IHC分析。结果显示,RET融合基因发生率为0.7%(7/944例),其中3例接受Vandetinib治疗,1例SD,2例PD;RET基因高拷贝26例(2.8%)、低拷贝76(8.1%),IHC阳性92例(8.3%),但疗效与是否接受Vandetinib治疗无关。
GanetespibRamalingam等报道了HSP90抑制剂Ganetespib联合多烯紫杉醇二线治疗肺腺癌的随机对照试验(GALAXY-1)。252例腺癌患者随机接受Ganetespib联合多烯紫杉醇治疗(125例)或单药多烯紫杉醇治疗(127例)。结果显示,两组PFS分别为4.5个月和3.2个月(P=0.038),总生存(OS)分别为9.8个月和7.4个月(P=0.082),ORR分别为19%和13%,疾病控制率(DCR)分别为75%和68%。进一步分析表明,在病程超过6个月患者中,联合用药组生存期明显延长且出现新病灶时间较晚。Ⅲ期GALAXY-2试验将主要入组病程超过6个月的腺癌患者。
等研究了BRCA1和RAP80表达对晚期NSCLC化疗的指导作用。入组279例患者,试验组根据BRCA1和RAP80表达情况接受吉西他滨联合顺铂(BRCA1表达T1-3和RAP80表达T1)、多烯紫杉醇联合顺铂(BRCA1表达T1-2和RAP80表达T2-3)或单药多烯紫杉醇(BRCA1表达T3和RAP80表达T2-3),对照组接受常规多烯紫杉醇+顺铂化疗。试验组和对照组PFS分别为4.38
免疫治疗
Butts等报道了L-BLP25(tecemotide)免疫治疗的Ⅲ期试验。共入组1239例ⅢA/ⅢB期NSCLC患者,在同步放化疗或序贯放化疗后随机接受L-BLP25(829例)或安慰剂(410例)治疗。结果显示,两组主要研究指标OS分别为25.8个月和22.3个月(P=0.123),PFS分别为14.2个月和11.4个月(P=0.023)。亚组分析显示,在同步放化疗患者中,L-BLP25治疗者生存长于安慰剂治疗者,分别为30.8个月和20.6个月(P=0.016)。
此外,Spigel等报道了MPDL3280A(PDL-1抗体)治疗NSCLC的疗效和安全性。