目前，系统性硬化症的确切病因尚不清楚，但是，研究表明其发病可能与遗传及环境因素有关[2]。
1.遗传因素：尽管系统性硬化症不是按经典孟德尔规律遗传，但遗传因素依然是目前为止发现的最大危险因素，患系统性硬化症的兄弟姐妹发病风险增加15~19倍，有一级亲属患系统性硬化症者的发病风险增加13~15倍。全基因组扫描发现，人类白细胞抗原HLA-DQB1的SNPrs6457617与系统性硬化症相关性最强，其他的5个基因包括：TNPO3/IRF5(7q32)、STAT4(2q32)、CD247(1q22-23)、CDH7(18q22)和EXOC2/IRF4(6p25)。此外还有多个研究发现CD247、BLK和PTPN22等基因与系统性硬化症发病相关。
2.环境因素：包括药物如博来霉素等可诱发纤维化，使用博来霉素诱发小鼠发生皮肤硬化充分证明其致病性。此外病毒感染等如巨细胞病毒、EB病毒等均被怀疑与系统性硬化症发病有关。文献报道，系统性硬化症患者血清中存在抗巨细胞病毒晚期蛋白UL94的抗体，且抗巨细胞病毒-UL94的抗体可结合血管内皮细胞和成纤维细胞，并导致血管内皮细胞凋亡和成纤维细胞增殖，提示巨细胞病毒参与系统性硬化症的发病，但相当多的巨细胞病毒感染者并不发生系统性硬化症，提示巨细胞病毒还需其他病因协同作用才能致病。另有研究发现，系统性硬化症患者血清中存在抗EB病毒早期抗原EBV-EA/D的抗体，提示其可能参与系统性硬化症发病。也有研究发现，逆转录病毒与拓扑异构酶I抗原(即抗Scl-70抗体的靶抗原)有同源性;系统性硬化症患者血清中存在抗逆转录病毒的抗体;正常皮肤成纤维细胞导入逆转录病毒后其表型会发生转化为硬皮病样，可产生过量的细胞外基质，提示逆转录病毒参与系统性硬化症的发病。也有研究怀疑疱疹病毒和细小病毒B19等与系统性硬化症发病相关。
近年来，幽门螺杆菌在系统性硬化症发病中的作用备受关注，研究表明，系统性硬化症患者血清中幽门螺杆菌抗体阳性率高于常人;90%系统性硬化症患者感染的幽门螺杆菌菌株为高致病性CagA株，而正常对照组仅为37%;根除幽门螺杆菌感染后，17%雷诺病可治愈，72%雷诺氏病症状减轻，提示幽门螺杆菌可能参与系统性硬化症发病。
化学物品如聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅、环氧树脂等也被怀疑可能参与系统性硬化症发病。国外研究一度怀疑L-色氨酸摄入可能与系统性硬化症发病有关，但未得到广泛认可。