腹痛是急性胰腺炎的主要症状，95%以上的病人均有不同程度的腹痛。多数发作突然，疼痛剧烈，但老年体弱者腹痛可不突出，少数病人无腹痛或仅有胰区压痛，称为无痛性急性胰腺炎。
发病初期，腹痛一般位于上腹部，其范围常与病变的范围有关。腹痛以剑突下区为最多;右季肋部次之;左季肋部第三;全腹痛约6%，如病变主要在胰头部，腹痛偏右上腹，并可向右肩或右背部放射;病变主要在胰颈和体部时，腹痛以上腹和剑突下为着;尾部病变者腹痛以左上腹为突出，并可向左肩背部放射;病变累及全胰时，呈上腹部束腰带样痛，可向背部放射。随着炎症发展，累及腹膜，扩大成弥漫性腹炎时，疼痛可涉及全腹，但仍以上腹部为着。
胰腺的感觉神经为双侧性支配，头部来自右侧，尾部来自左侧，体部则受左右两侧神经共同支。Bliss用电刺激人的胰头产生由剑突下开始至右季肋部移行的疼痛，刺激胰体部仅产生剑突下区痛，刺激胰尾部则产生剑突下开始向左季肋部移行的疼痛。急性胰腺炎的疼痛除与胰腺本身病变范围有关外，还与其周围炎症涉及范围有关。
腹痛的性质和强度大多与病变的严重程度相一致。水肿型胰腺炎多为持续性疼痛伴阵发性加重，常可忍受。因有血管痉挛的因素存在，可为解痉药物缓解。出血坏死型胰腺炎多为绞痛和刀割样痛，不易被一般解痉剂缓解。进食后促进消化酶分泌，可使疼痛加重。仰卧时加重。病人常取屈髋侧卧位或弯腰前倾坐位，藉以缓解疼痛。当腹痛出现阵发性加重时，病人表现为扭转翻滚，不堪忍受，此与心绞痛不同，后者多采取静态仰卧位，鲜见翻滚者。腹痛可在发病一至数日内缓解，但此并不一定是疾病缓解的表现，甚或是严重恶化的标志。
腹痛原因主要是胰腺水肿引起的胰腺肿胀，被膜受到牵扯，胰周炎性渗出物或腹膜后出血浸及腹腔神经丛，炎性渗出物流注至游离腹腔引起的腹膜炎，以及胰管梗阻或痉挛等。