乙肝病毒因素
乙肝抗病毒治疗时，乙肝病毒会通过发生变异来避免药物的作用，即乙肝病毒做选择性变异而导致耐药。如果乙肝患者在治疗前乙肝病毒水平很高，其耐药发生率会比较高;如果治疗前乙肝病毒水平很低，那么用相同的药其耐药发生率就低，乙肝病毒耐药的发生与治疗前患者的病毒水平有关。
免疫因素
乙肝病毒变异和机体的免疫力有关系，机体免疫活化之后，有抗病毒的功能，此时病毒有免疫逃逸机制，避免机体对它产生攻击，病毒常常通过变异获得免疫逃避的机会，那病毒就很容易出现变异。此外还与个体的差异有关，如由母婴传播感染的乙肝患者，或是肥胖的、有大量抽烟饮酒习惯的男性乙肝患者，耐药发生率会比较高。
并非所有的抗病毒治疗的乙肝患者都会发生耐药，一些耐药发生率低的药物，治疗3~4年，只有少数患者发生耐药。
药物因素
由于药物作用于特定的部位，持续作用会导致这个部位的核酸改变，使病毒对该药物不再敏感，也就是耐药性变异。药物的耐药发生率跟药物抑制病毒的能力有关系，如果药物抑制病毒的能力很强，一下子把病毒压下去，病毒发生耐药变异的机会就小。