如二期梅毒未经治疗或未彻底治疗，经过10年左右会发生皮肤、骨、内脏、神经、五官等各种损害。叫做三期梅毒，亦称为晚期梅毒。
三期梅毒60%左右呈树胶样肿，可以出现在全身各器官，以下肢部位多见，形成皮肤、粘膜大面积的溃烂。大量树胶样分泌物。最后变硬、疤痕形成，器官组织被穿孔，神经及心血管系统严重损害，危及生命。
神经梅毒，一般发生在感染梅毒后的几年或几十年后，但在梅毒早期有的患者的脑脊髓液已有不正常的改变。诊断除根据症状、体征、血清学试验等外，还要作脑脊髓液检查。青霉素仍将是治疗梅毒的最佳药物，但有青霉素过敏史者，可给予四环素或红霉素。
关于神经梅毒的诊断，不能用任一单独试验确诊所有的神经梅毒。可以根据下述条件，如梅毒血清学试验阳性，脑脊液细胞数及蛋白异常，或脑脊液VDRL阳性(不作脑脊液RPR试验)而临床症状可有可无。脑脊液VDRL是脑脊液中的标准血清学方法，在排除血清污染的情况下，若脑脊液出现VDRL阳性，即应考虑为神经梅毒。然而，神经梅毒者脑脊液VDRL亦可呈阴性反应。