EGFR突变患者的治疗
首先回顾一下靶向治疗药物个体化治疗的演变历史。在众多的NSCLC分子标志物当中，表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的分子标志物。
晚期NSCLC一线治疗中EGFR突变人群的研究显示，相比于常规的化学药物，吉非替尼或厄洛替尼等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗可取得更好的客观缓解率和中位无进展生存。EGFR基因突变状态是EGFR-TKI治疗的先决条件，2010版NCCN指南在NSCLC一线治疗方面，提出要对患者进行EGFR基因突变状态的检测，用以指导用药，推荐级别为2B或2A。2011版NCCN指南明确提出，对于鳞癌、腺癌、大细胞癌和不能分类的NSCLC患者，都要进行EGFR基因的突变状态的检测，并且已经提到了1级推荐级别。
在NSCLC维持治疗中情况也是相似的，EGFR突变患者，TKI维持治疗的疗效优于对照组。SATURN试验和ATLAS试验结果显示，EGFR突变患者在维持治疗之后再用EGFR-TKI治疗，疗效均好于对照组。2011版NCCN指南对于维持治疗明确提出，一线含铂方案化疗4~6周期之后，如果情况允许，可以给予厄洛替尼治疗。
目前在NSCLC二线治疗中，研究显示厄洛替尼或吉非替尼优于最佳支持治疗，可以明显改善患者生存并推迟疾病进展时间。
孙燕院士带领全国27家医院开展了一项埃克替尼和吉非替尼头对头比较的Ⅲ期临床试验，选择的是一线或二线治疗失败以后的NSCLC患者，这是一项多中心、随机、双盲、平行对照的临床试验，旨在评价埃克替尼和吉非替尼治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，两组患者的生存和缓解率相似，无显著差异;相比吉非替尼组，埃克替尼组的中位PFS增长34.4%，但未达到显著差异;两者患者的EGFR基因突变状态相似，突变状态与患者的客观缓解明确相关，EGFR基因突变型患者明显好于野生型患者。该研究提示NSCLC二线以后的治疗也应检测EGFR基因突变状态，这也将是今后EGFR基因突变状态检测的必然发展方向。
正是由于EGFR基因突变检测的重要性，我国在制定“十一五”重大新药创制科技重大专项课题时，把抗肿瘤新药临床评价研究的技术平台建设做为一个重要内容。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验要求强化和完善为临床服务的实验室建设，把临床实验室的建设提到了一个前所未有的重要位置。在这项埃克替尼和吉非替尼头对头比较的Ⅲ期临床试验中，中国医学科学院肿瘤医院内科实验室承担了全部患者肿瘤组织标本EGFR基因突变状态的检测工作，同时也完善了相关的实验室建设。
EGFR-TKI耐药患者的治疗
EGFR-TKI耐药分为两种情况：一是原发性耐药，指使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益;二是获得性耐药，指接受EGFR-TKI治疗出现疗效(肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等)后又恶化。EGFR-TKI获得性耐药机制方面有较多研究，目前了解较多的是T790M突变、MET扩增、IGF-1R过表达。克服EGFR-TKI获得性耐药的策略是研究一些药物：如针对T790M不可逆的EGFR-TKI，包括BIBW2992、PF299804;针对旁路激活机制的MET-cMET-TKI(XL880、XL184);针对MET的单克隆抗体(Metmab);针对IGFR通路的药物如Figitumumab，MK0646，AMG479。这些药物现处于临床前研究或临床研究阶段，但是还有相当部分患者的耐药机制仍不清楚，其耐药和上述靶点不相关。可能还存在新的耐药机制，需要进一步去探索，同时，东方人和西方人也可能存在差异。
除了肺癌，其他靶向药物如靶向Her-2的药物等都存在这样的问题。所以今年国家自然科学基金2011年医学科学部重点项目申报里，就明确列出这么一个项目“肿瘤分子靶向治疗的耐药机制研究”，说明国家已经开始重视这一领域的发展，期待着我国学者能做出更多成绩。
EMLA-ALK基因融合患者的治疗
针对ALK靶点的Crizotinib，不仅是NSCLC分子靶向治疗中出现的一匹黑马，也是癌症个体化治疗发展过程中的一个里程碑。Crizotinib首先在NSCLC患者中进行了Ⅰ期临床试验(A8081001)，第1部分是剂量爬坡，从50mgqd、100mgqd、200mgqd、200mgbid、300mgbid、到250mgbid(MTD/RP2D)，结果显示几例患者都获得了极佳的疗效。之后，第2部分试验前瞻性地入组了82例具有FISH检测法ALK阳性的NSCLC患者，大多是既往接受过多程治疗的，结果显示ORR为57%，8个周期时(CR+PR+SD)率达87%，6个月时PFS率为72%。患者不良反应较轻，主要为恶心、腹泻、呕吐、视觉障碍。Ⅰ期临床试验的极佳结果使得Crizotinib直接进入Ⅲ期临床试验。Crizotinib很有潜力成为ALK阳性NSCLC患者的首选标准治疗!
其他分子标志物指导下的靶向药物治疗
NSCLC分子学筛选，除EGFR突变、KRAS突变、ALK融合基因外，还存在其他基因的突变、转位或融合。目前肺癌治疗的靶点包括：EGFR、KRAS、ALK和cMET、PIK3CA、HER2。
标志物检测法及质量控制
标记检测是一项比较强的检测方法
基于分子标志物的个体化治疗前提是检测手段的先进性和检测结果的准确性，需要不断完善发展肿瘤分子靶标检测技术，提高检测的质量控制。
检测技术
目前EGFR基因突变的检测方法有十多种，测序法和ARMS法最常用。KRAS突变的检测方法有测序法和RT-PCR(实时定量PCR)。ALK融合基因检测方法包括IHC(免疫组化)、FISH(荧光原位杂交)和RT-PCR。
标本质量控制
检测样本类型包括：肿瘤组织样本(手术标本、活检)，细胞学样本(穿刺细胞、胸水)，循环游离DNA(血浆、血清)。其中细胞学标本和血液标本不是最理想的检测物，肿瘤组织才是EGFR突变检测的最适标本。为确保有足够的肿瘤组织用于突变检测，通常外科手术标本要求至少有10%~20%的肿瘤含量，活检样本要求>100个肿瘤细胞(10~15张切片)。同时要明确肿瘤病理亚型，用于以后的数据分析。
中国EGFR基因突变检测需规范化
2009年日本肺癌学会编订了《肺癌患者EGFR基因突变检测说明》，2010年欧洲编订了《NSCLC患者EGFR突变检测共识》。2010年11月20日，我们在北京召开了中国EGFR基因突变检测专家共识启动会，将于2011年6月发表中国EGFR基因突变检测规范。
分子靶点检测技术平台建设
卫生部行业基金立项“分子靶点标准化检测平台”，重点开展标准化检测流程、质量控制和转化性研究。中国医学科学院肿瘤医院内科实验室是卫生部认可的分子靶标检测国家中心实验室，开展癌症靶向治疗药物的靶点检测研究，并制订了EGFR、HER2、KRAS、BRAF等检测操作流程(SOP)。
建设分子靶点标准化检测平台，未来还有很多亟待解决的问题，包括尽快建立国家检测标准和监察体系，设立国家中心实验室(标准实验室)、区域实验室，发展国产标准检测试剂盒、不依赖进口，开展药物选择、预测疗效和不良反应的检测项目，实现分子标志物检测标准化和规范化，这将是一项意义重大的紧迫任务。